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Les PHLÉBOTONIQUES de 1930 à nos JOURS

P. BLANCHEMAISON
113, avenue Victor Hugo, 75116 PARIS.

Inscrits aujourd'hui dans le peloton de tête des médicaments les plus prescrits en France, les phlébotoniques ont une longue histoire. Si des plantes comme la vigne rouge ou le marron d'Inde étaient connues dès l'Antiquité pour leur vertu décongestive, c'est en 1930 qu'apparaissent les premières publicités développant le concept de « stimulant circulatoire ». Le terme « phlébotonique » ou « phlébotrope » est apparu à la fin des années 50 avec les premières études fondées sur des mesures paracliniques. Le concept de protecteur vasculaire s'est appuyé sur les mesures faites avec l'angiostéromètre de Parrot, appareil muni d'une petite cloche de verre dans laquelle peut être établie une pression négative de 40 mmHg pendant deux minutes. C'est en comptant le nombre de pétéchies apparues que l'on évalue la résistance capillaire [1].

Parallèlement, les progrès de la botanique ont permis de proposer de nouvelles classifications dans lesquelles apparaissent la classe des flavonoïdes. Riches de plus de 800 plantes ou substances actives, on les trouve dans les agrumes, les fruits rouges, le thé, accompagnées d'autres substances peu absorbées par le tube digestif ou peu actives biologiquement : les saponines, les pectines, les terpènes... Leur principale fonction biologique est de participer à la photosynthèse [2].

Histoire des flavonoïdes

Les plus connus sont les citroflavonoïdes. Ils se trouvent dans les écorces d'agrumes : oranges, citrons ou pamplemousses. La peau de l'orange contient de minuscules vésicules baignant dans un tissu de soutien, appelé flavedo, qui doit sa couleur jaune orangée aux flavanones. En dessous de cette fine couche colorée se trouve une seconde couche blanche appelée albedo qui ne contient aucun flavanone soluble.

C'est la couche externe des écorces d'orange, le flavedo, qui a prêté son nom aux flavonoïdes [3].

On trouve donc des flavonoïdes dans les agrumes qui appartiennent à la classe des aurantiacées mais également dans les rutacées (rue, tomate, sarrasin...), les oléacées (cyprès, frêne) et les conifères (ginkgo biloba).

Ces différentes plantes, aurantiacées, rutacées et oléacées contiennent à des degrés divers les substances utilisées comme principe actif : la diosmine, la rutine et l'hespéridine [4].

Pendant que les botanistes proposaient une classification de cet immense casse-tête représenté par le groupe des flavonoïdes, la vitamine C était découverte en 1936 par A. Szent-Gyorgi. Il a pu démontrer que les agrumes renferment, outre l'acide ascorbique (vitamine C), un autre facteur responsable de la résistance capillaire. Ce second facteur fut isolé de l'écorce de citron sous le nom de citrine en 1937 et dénommé vitamine P ou vitamine de perméabilité.

D'autres auteurs parleront de facteurs C1 (acide ascorbique) et de facteurs C2 (noyau carboné de la flavone commun à tous les flavonoïdes).

Enfin, quelques années plus tard, les progrès de la biochimie permettaient de décrire leur structure moléculaire.

C'est ainsi que l'on a découvert que les flavonoïdes appartenaient biochimiquement à la famille des benzopyrones, celle-ci étant scindée en deux sous-classes [5 ] :

A l'état naturel, au sein du même végétal, ils peuvent coexister mélangés : cyanidine et pétunidine présentes dans les baies de myrtille ; cyanidine et delphidinine dans le cassis [6]...

De cette extraction naturelle sont nées les spécialités utilisant comme principe actif la rutine et ses dérivés (Cirkan®, Cyclo 3®, Ginkor®, Relvène®, Veinamitol®, Veinobiase®, Véliten®), la diosmine (Daflon®, Flébosmil®, Diovénor®, Diosmil®, Dio 300®), l'hespéridine (Cirkan®, Cyclo 3®, Daflon®), les oligomères procyanidoliques (Endotélon®) ou la myrtille (Difrarel®).

Signalons qu'afin d'améliorer la biodisponibilité des flavonoïdes, des composés d'hémisynthèse comme les O bêta hydroxyéthyl rutosides furent synthétisés [7].

Histoire des phlébotoniques

Depuis les premiers produits apparus sur le marché dans les années 30, on peut considérer qu'il y a eu schématiquement 7 grandes vagues correspondant chacune à une décennie avec leur tendance particulière.

1re vague : avant guerre, les précurseurs

Utilisant des plantes connues de longue date tels la vigne rouge, le marron d'Inde ou l'hamamélis, les premiers produits affichent sur leur publicité le concept de « stimulant circulatoire » sans véritable étude clinique à l'appui. Ces produits jouissent immédiatement d'un succès auprès du grand public en raison de la fréquence des lourdeurs de jambes dans la population. Parmi ces premiers produits il faut citer :

2e vague : les années 50, la plante

C'est à ce moment qu'apparaît le concept de médicament phlébotonique, avec en tête de file le Cyclo 3® associant ruscus (petit houx), hespéridine et vitamine C, ayant obtenu l'AMM en 1959.

Doyen des phlébotoniques modernes, il s'inscrit dans la mouvance de la jeune Société Française de Phlébologie créée une dizaine d'années plus tôt, en 1947, et permet aux phlébologues de disposer d'un produit de qualité, à l'efficacité démontrée.

Plusieurs produits développeront ensuite le concept de plante phlébotonique, comme le Cémaflavone® apparu en 1964 et dont le nom résume les composés : Cé comme vitamine C, Ma comme magnésium et flavone comme flavonoïde.

À cette époque, plusieurs plantes sont citées comme tonique veineux (Tableau).


Un produit comme le Veinostase® (AMM en 1974) est un bon exemple de l'importance des plantes à action phlébotonique ; il associe le marron d'Inde, l'hamamelis, le cyprès et la vitamine C, produits d'action synergique.

3e vague : les années 60, la molécule

Cette période correspond à une évolution vers un phlébotonique scientifique.

Le chef de file de cette tendance est le Daflon® dont la première AMM remonte à 1969, multipliant depuis les études cliniques et les publications (plus de 800 ré-férences à ce jour). Le Daflon® fait rentrer les phlébotoniques dans la pharmacopée évaluée [16, 17].

Deux années auparavant, en 1967, le Relvène® version française d'une molécule suisse : le Venoruton®, apparu en 1962 sous forme de gouttes, prend la même voie. Le Venoruton® a longtemps été le premier phlébotonique prescrit en Europe, bénéficiant de nombreuses études cliniques et publications, bientôt rejoint puis largement dépassé par le Daflon® qui reste depuis en tête dans le monde.

4e vague : les années 70, la flambée

La route tracée par les laboratoires Servier, devenus depuis le premier laboratoire français, a permis l'éclosion de nombreux produits phlébotoniques utilisant les principes actifs identiques (Diosmine) ou voisins (Rutine) : c'est ainsi qu'obtiennent leur AMM en 1976 le Veinotonyl®, en 1977 le Veinamitol®, en 1978 le Ginkor®, l'Endotélon® et le Veinobiase®. Depuis, plus de 70 produits différents sont apparus sur le marché français.

5e vague : les années 80, les formes fortes

La principale tendance de ces années-là est la révision des AMM au profit de formes fortes contenant 2 à 3 fois plus de principes actifs. C'est ainsi qu'en 1987 apparaissent le Daflon 500®, le Cyclo 3 fort®, le Ginkor fort®, le Veinamitol 3500®, l'Esberiven fort®.

Cette tendance continuera d'évoluer avec l'apparition du Diovenor 600®, puis du Daflon 1000® prévu pour l'année 2001.

6e vague : les années 90, la confirmation

Si de nouvelles marques continuent régulièrement d'apparaître, ces années ne se distinguent pas par de nouvelles molécules.

Il faut néanmoins signaler le procédé de micronisation breveté par Servier qui améliore très sensiblement l'absorption intestinale de la Diosmine (Daflon®).

Les molécules de synthèse apparues les années précédentes, tels l'Étioven®, l'Ampécyclal®, l'Adényl®, le Campel®, la Dicynone®, le Doxium®, l'Intercyton® ont certes élargi la famille des phlébotoniques et les alternatives thérapeutiques, mais n'ont pas dépassé leurs concurrents à base de plantes.

Les phlébotoniques confirment leur action : sept d'entre eux ont obtenu l'AMM avec une indication de niveau 1 : Cyclo 3 fort®, Daflon 500®, Endotélon 150®, Esberiven fort®, Ginkor fort®, Rhéoflux 3500®, Veinamitol 3500®. Les autres phlébotoniques ont une indication en niveau 2 (amélioration des symptômes) ou niveau 3 (utilisés dans les manifestations fonctionnelles). Le niveau 1 correspond à un traitement des symptômes, c'est-à-dire que leur efficacité a été démontrée par des essais cliniques randomisés en double aveugle. Cette situation suffit à l'ensemble de la gamme pour se multiplier [18-27].

Lorsque le Ministère de la Santé sollicite l'Agence Nationale d'Accréditation et d'Évaluation de la Santé (ANAES), seules 8 publications ont été retenues entre les années 90 et 96, éliminant de par ce choix arbitraire la masse considérable des publications réalisées avant les années 90.

La présentation sous forme d'un rapport tendancieux est à l'origine de la polémique au sujet du déremboursement des médicaments phlébotoniques.

Pourtant leur efficacité a été largement démontrée et validée par les commissions d'AMM qui ont reconnu l'indication en niveau 1 pour 7 d'entre eux.

Histoire du mode d'action des phlébotoniques

1. Au niveau biochimique

La principale propriété des flavonoïdes est leur capacité antioxydante. Cette faculté leur permet de capter les radicaux libres, notamment l'ion superoxyde (« effet Scavanger »).

Ceci leur confère in vitro la capacité de diminuer l'activité d'enzymes comme la cyclooxygénase, les hydrolases, les hyaluronidases, les bêtagalactosidases, les COMT, les oxydoréductases... Ils possèdent également une grande affinité pour les ions divalents (Cu++, Zn++...).

2. Au niveau vasculaire

a) Action sur la perméabilité capillaire

Les flavonoïdes diminuent la perméabilité des capillaires, ceci par deux modes d'action :

­ Direct :

Par fixation sur le collagène de la membrane basale, ils assurent une meilleure stabilité de celle-ci ; cette action est réalisée avec la participation de la vitamine C. De plus la vitamine P (p pour perméabilité)) est un cofacteur de la vitamine C que Szent-Gyorgi avait isolée en 1936 dans ses travaux sur le scorbut. D'où l'intérêt d'adjoindre la vitamine C aux flavonoïdes.

­ Indirect :

La captation des radicaux libres par les flavonoïdes entraîne une diminution du chimiotactisme des leucocytes et une inhibition des élastases ainsi libérées.

b) Sur les plaquettes

In vitro l'inhibition de la cyclooxygénase entraînerait une diminution de l'activation plaquettaire ; ceci n'a été que partiellement vérifié à ce jour in vivo.

c) Sur la coagulation et le système fibrinolytique

Les résultats sont contradictoires et les mécanismes incomplètement élucidés. La troxérutine augmenterait la synthèse du facteur XIII (facteur stabilisateur de la fibrine).

La quécertine et la rutine activent le facteur XII ; chez le rat, une administration intraveineuse de 0,5 mg de rutine entraîne une CIVD [28].

d) Sur la rhéologie

Une diminution de l'agrégation érythrocytaire a été objectivée avec la troxérutine [29].

e) Sur l'athérome et la thrombose

Si l'on considère l'athérome comme une pathologie liée aux radicaux libres, l'activité anti-02 et anti-
cyclooxygénase restaurerait la réactivité de l'endothélium et diminuerait l'oxydation des LDL.

Récemment une étude néerlandaise a montré une diminution de la mortalité coronarienne chez les consommateurs de flavonoïdes d'origine naturelle [30].

3. Autres actions

a) Sur l'inflammation

L'activité anticyclooxygénase entraînerait de ce fait une diminution de la libération des médiateurs de l'inflammation. L'inhibition de la lipooxygénase et par conséquent de la libération de leucotriènes expliquerait l'action analgésique (crampes, lourdeurs...) des flavonoïdes.

Notons qu'à l'inverse des autres inhibiteurs de la cyclooxygénase, il n'a pas été noté d'effets ulcéreux sur la muqueuse digestive [31].

b) Sur les cellules tumorales

In vitro, il a été observé une restauration de la fonction des pompes Na+/K+ déficientes des cellules tumorales. Ceci leur conférerait une propriété antitumorale ; notons que ceci à ce jour ne s'est jamais vérifié in vivo et doit être considéré avec la plus grande prudence [31].

c) Sur les cathécholamines

In vivo l'action antioxydatrice, inhibitrice de la COMT, génère une inhibition du métabolisme de la noradrénaline [32, 33] qui renforce la stimulation des récepteurs alphaveinoconstricteurs. Signalons immédiatement que cette propriété n'a jamais été mise en évidence in vivo et, de plus, il semble que la noradrénaline ait une action veinodilatatrice à faible dose [34] ; enfin, il existerait chez les sujets variqueux un défaut de réponse veinoconstrictrice à la noradrénaline [35].

Pharmacocinétique des flavonoïdes

La reconnaissance inégale des flavonoïdes dans le monde vient en grande partie du manque d'informations dont on dispose quant à leur métabolisme (ainsi ne sont-ils pas encore reconnus par la FDA).

La plupart des études publiées le furent sur des modèles animaux à doses suprathérapeutiques.

Après ingestion orale, les flavonoïdes sont dégradés par la flore intestinale [2] :

Les dérivés flavonoïdes OH en 5,7,3',4' sont plus facilement dégradés par l'intestin. Le OH des flavonols et flavanols induirait une plus grande dégradation intestinale. La méthylation des groupes OH, soit naturelle, soit obtenue artificiellement, inhibe la dégradation intestinale.

Concernant la fraction absorbée, elle est excrétée en grande partie inchangée par le rein ; une très faible partie est métabolisée par le foie avec excrétion biliaire de dérivés glycuroconjugués.

Conclusion

L'histoire des phlébotoniques est parallèle à celle de la phlébologie. Largement consommés par les patients, il serait faux de penser qu'ils constituent une spécificité française sinon en termes d'ancienneté et de qualité. Une récente enquête de la SOFRES indiquait que, sur les 18 millions de Français souffrant d'insuffisance veineuse chronique des membres inférieurs, 12 millions se traitaient dont 10 millions par l'intermédiaire d'ordonnances prescrites par le médecin. Cette enquête insistait sur le fait que la majeure partie de la population concernée se trouvait dans les couches sociales les plus défavorisées, donc le plus sensibles aux bénéfices d'une prescription médicale remboursée. L'enjeu des années 2000 sera de faire correspondre les intérêts économiques avec les enjeux de la qualité de vie des patients [36-38].

RÉFÉRENCES

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  ©Editions Phlébologiques Françaises 2000