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RESUME
Nous rapportons le cas d'une jeune femme, sans antécédent personnel ou familial de maladie thrombo-embolique, ayant présenté quelques mois après une contraception œstro-progestative une phlébite iliaque gauche ambulatoire, révélatrice d'une résistance à la protéine C activée avec mutation Q506 du gène du facteur V de Leiden.

Mots-clefs : résistance à la protéine C activée, thrombose veineuse, œstro-progestatif.



SUMMARY
We report on the case of a young woman without any previous personal or familial history of thrombo-embolytic illness, presenting, some months after œstro-progrestative contraception, a left-sided ambulatory iliac phlebitis, revealing a resistance to activated C protein with mutation Q506 of the Leiden factor-V gene.

Keywords : resistance to activated protein C, venous thrombosis, œstro-progestative.



Mlle L..., âgée de 21 ans, était hospitalisée en mars 1997, pour un œdème du membre inférieur gauche, datant de quelques heures.
Ses antécédents se résumaient à une appendicectomie en 1992, dont les suites avaient été simples ; il n'y avait pas de maladie thrombo-embolique dans sa famille. Elle prenait depuis douze mois une contraception orale œstro-progestative, minidosée, triphasique (Trinordiol®).
La maladie avait débuté trois ou quatre jours auparavant par des douleurs de la fosse iliaque gauche qui avaient disparu le jour de l'admission, avec l'apparition d'un œdème chaud, douloureux, et de coloration légèrement violacée du membre inférieur gauche, prédominant à la cuisse. Les pouls fémoraux, poplités, pédieux et tibiaux postérieurs étaient présents, un peu plus faibles à gauche du fait de l'œdème. L'état général était excellent ; il n'y avait pas de signe en faveur d'une embolie pulmonaire (cœur régulier à 84/mn, rythme respiratoire à 20/mn, TA 11,5/6 aux deux bras, fièvre à 38°1) et le reste de l'examen clinique était sans particularité.
- La radiographie du thorax était normale, ainsi que l'électro-cardiogramme.
- Le Doppler veineux révélait une thrombose iliaque gauche, n'atteignant pas la veine cave inférieure en aval - notion qui devait être confirmée le lendemain grâce à la phlébo-cavographie - et débutant à l'origine de la fémorale commune en amont (figs 1 et 2).
- L'échographie abdomino-pelvienne était normale.
La biologie montrait : un TCA spontané à 31" (pour un témoin à 32"), un taux de prothrombine à 89 %, une fibrinémie à 4,35 g/l ; GR 4 400 000, hémoglobine 12,5 g/dl, hématocrite 37 %, GB 9 100, plaquettes à 270 000. La fonction rénale et la protidémie étaient normales.
L'étude de l'hémostase découvrait : des taux normaux d'antithrombine-III, de protéine C & S, l'absence de syndrome des antiphospholipides (antiprothrombinase, anticardiolipines) et la présence d'une résistance à la protéine C activée avec identification de la mutation Q506 du gène du facteur V de Leiden, à l'état hétérozygote.
L'évolution devait se faire, malgré une anticoagulation efficace par Héparine et l'arrêt de la contraception hormonale, vers l'extension de la thrombose avec atteinte des veines poplitées et surales dans les quatre premiers jours. Ensuite, les échographies de contrôle objectivaient une régression des thrombi poplités et suraux. La patiente quittait le service au bout de quinze jours, avec un traitement associant un antivitamine-K (Préviscan®) et une contention veineuse par bas. Elle était revue trois semaines plus tard avec un œdème du membre inférieur gauche en nette diminution et un début de reperméabilisation de la veine iliaque à l'écho-Doppler veineux.


DISCUSSION
La survenue d'une phlébite ambulatoire chez une femme jeune impose toujours une enquête étiologique complète car on connaît le caractère très souvent multifactoriel d'une thrombose veineuse.
La localisation iliaque gauche nous a fait rechercher un syndrome de Cockett, mais celui-ci était exclu en raison de l'absence de claudication veineuse, de l'absence de grossesse et d'empreinte artérielle au niveau de la veine iliaque commune gauche sur la phlébographie.
Bien que la contraception hormonale favorise la thrombose veineuse, la recherche d'une résistance à la protéine C activée s'imposait d'autant que les taux de protéine C, protéine S et antithrombine III étaient normaux.
La résistance à la protéine C activée par mutation du facteur V de Leiden est une nouvelle cause de thrombophilie héréditaire, découverte en 1993 (7). La fréquence de ce facteur est plus grande que celle des autres thrombophilies (déficit en protéine C et S, et antithrombine III) (19), qui ne rendent compte que de 5 à 10 % des maladies thrombo-emboliques récidivantes, ou survenant chez le sujet jeune. En France, la fréquence de ce facteur, dans sa forme hétérozygote, est estimée à 4,3 % avec des variations allant de 2 % à Toulouse à plus de 10 % à Strasbourg (9) ; elle est de l'ordre de 3 à 5 % dans les pays du nord de l'Europe. La forme homozygote est, elle, plus rare, de l'ordre de 1/5 000.
La pénétrance et l'expression cliniques du phénotype « thrombose » sont très variables chez les sujets porteurs de la mutation du facteur V de Leiden (10, 17, 21). Le risque est beaucoup plus élevé chez les homozygotes (multiplié par 80) (13, 14, 20,) que chez les hétérozygotes (multiplié par 6 à 8). Le risque de thrombose est encore augmenté par l'association à d'autres thrombophilies (déficit en protéine C, protéine S et antithrombine III (1, 15, 16, 24) et, à des facteurs acquis et d'environnement (antiphospholipides, grossesse et post-partum, chirurgie, et toutes causes de stase veineuse) (3, 4, 6, 8, 11, 23).
L'association : résistance à la protéine C activée dans sa forme hétérozygote et contraception œstro-progestative multiplie par 35 le risque de thrombose ; ce risque est multiplié par 100 dans la forme homozygote (2, 4, 11, 23).
La résistance à la protéine C activée est responsable de thrombose veineuse profonde des membres inférieurs, d'embolie pulmonaire (12), mais aussi de thrombose veineuse cérébrale (5), de thrombose porte (18), de thrombose jugulaire, de phlébite superficielle (17, 20). En revanche, elle ne paraît pas être un facteur de thrombose artérielle.
La résistance à la protéine C activée est le facteur constitutionnel de thrombose le plus fréquent. Ses implications sont importantes mais il faudra encore attendre le résultat d'études comparatives avant de pouvoir édicter des règles de dépistage ou de prophylaxie applicables à toute la population. Ces implications concernent la stragégie du dépistage et de la prophylaxie.

Depistage
1 - La résistance à la protéine C activée augmente le risque de thrombose (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, etc.) au cours de la grossesse et du post-partum, ainsi que chez les femmes ayant une contraception œstro-progestative. Elle doit faire partie désormais des facteurs étiologiques à rechercher systématiquement dans ces circonstances, au même titre que les dosages de protéine C et S, et d'antithrombine III (2, 4, 6, 11).
2 - Sa recherche s'impose en présence de thrombose veineuse ambulatoire, typique ou non, et surtout si elle est récidivante (22) ou survient chez le sujet jeune.
3 - Il ne semble pas justifié d'en préconiser la recherche systématique avant l'instauration d'une contraception hormonale, en l'absence d'antécédent personnel ou familial de thrombose veineuse.
4 - La découverte de ce facteur de risque de thrombose doit faire pratiquer une enquête familiale rigoureuse.

Prophylaxie
1 - Chez les porteurs de la forme homozygote, l'élévation du risque de thrombose est telle qu'elle implique les recommandations suivantes :
- la contraception hormonale œstro-progestative doit être proscrite, pour la plupart des auteurs ;
- la grossesse doit faire l'objet d'une surveillance clinique et paraclinique attentive durant toute sa durée puis durant les 4 à 6 semaines du post-partum (écho-Doppler veineux répétés) et de l'instauration d'une anticoagulation prophylactique par une Héparine de bas poids moléculaire dès le 2e trimestre (6, 11,12).
2 - Chez les porteurs(ses) de la forme hétérozygote, le risque de thrombose est moindre, mais réel, en particulier chez les femmes (grossesse, post-partum, contraception hormonale). Il faut distinguer la prophylaxie primaire et la prophylaxie secondaire :
a) La prophylaxie primaire : on ne dispose pas à l'heure actuelle de données suffisantes pour recommander une attitude thérapeutique ayant fait l'objet d'un consensus. Chez la femme (prenant une contraception œstro-progrestative ou enceinte) on peut proposer une surveillance clinique régulière, la réalisation d'un écho-Doppler veineux dès le début de la grossesse ou au moindre symptôme clinique de thrombose, et le port d'une contention élastique durant toute la durée de la grossesse. En dehors de ces circonstances (homme ou femme ménopausée), une information du patient semble suffisante, mais cette attitude dépend en fait de l'enquête familiale qui, seule, dans ces situations peut permettre d'apprécier l'importance du facteur de risque de thrombose et/ou les facteurs favorisants.
b) La prophylaxie secondaire : les antécédents de thrombose veineuse imposent des mesures prophylactiques plus systématiques : contention élastique, suppression des facteurs de stase veineuse, mise en route d'une anticoagulation en cas d'immobilisation quelle qu'en soit sa cause, ou au cours d'une grossesse (surtout si un accident thrombotique est déjà survenu dans cette circonstance).
Dans l'état actuel de nos connaissances, et en attendant les résultats d'études comparatives à venir, l'enquête personnelle et familiale, rigoureuse, est souvent la meilleure façon d'apprécier l'importance du risque de thrombose et les facteurs favorisants. C'est elle qui peut guider le thérapeute dans le choix des mesures de surveillance et de prophylaxie.



REFERENCES
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22 Simioni P., Prandoni P., Lensing A.W.A., Scudeller A., Sardella C., Prins M., Villalta S., Dazzi F., Girolami A. The risk of recurrent venous thromboembolism in patients with an Arg506-Gln mutation in the gene for facteur V (Factor V Leiden). N Engl J Med 1997 ; 336 : 399-403.

23 Vandenbroucke J.P., Koster T., Briet E., Reitsma P.H., Bertina R.M., Rosendaal F.R. Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. Lancet 1994 ; 344 : 1453-6.

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©Editions Phlébologiques Françaises
Dernières modifications 15 décembre 1998