RESUME
Une hyperhomocystéinémie homozygote a été diagnostiquée, chez un homme de 52 ans étiquetée maladie de Marfan, lors d'un bilan de thromboses itératives. Cette pathologie est d'actualité, surtout pour les formes hétérozygotes plus fréquentes, puisque la Food and Drug Administration vient de demander d'ajouter de l'acide folique dans les céréales, afin de diminuer les complications cardiovasculaires de cette pathologie. A la faveur de cette observation rare, nous rappelons la physiopathologie, la clinique et le traitement de cette erreur innée du métabolisme.
Mots-clefs : hyperhomocystéinémie, maladie thrombo-embolique, athérosclérose.
SUMMARY
A homozygous hyperhomocysteinemia was diagnosed in a male aged 52, and classified as Marfan's disease following an assessment of recurrent thromboses. This pathology is a present day problem especially for the more frequent heterozygous forms, since the Food and Drug Administration has recently required that folic acid be added to cereals so as to reduce the cardio-vascular complications of this pathology. Thanks to this rare observation we are reminded of the physiopathology, the clinical aspect and the treatment of this inborn error of metabolism.
Keywords : hyperhomocysteinemia, thromboembolic disease, atherosclerotic vascular disease.
Un homme de 52 ans, fonctionnaire, a été hospitalisé en décembre 1997 en raison d'une récidive de thrombose d'un pontage fémoral croisé gauche-droit réalisé quinze jours plus tôt. Ce pontage avait été fait en raison d'un échec de désobstruction de l'axe droit d'une prothèse aorto-biiliaque. Le diagnostic de maladie de Marfan était posé depuis l'âge de 35 ans en raison d'un morphotype caractéristique depuis l'enfance et d'une cataracte par une sub-luxation des cristallins.
L'interrogatoire révélait de nombreux antécédents cardiovasculaires :
- trois thromboses veineuses profondes des membres inférieurs, la première à 20 ans, la deuxième à 33 ans et la troisième à 51 ans,
- un infarctus du myocarde à 35 ans,
- un accident vasculaire cérébral secondaire à une thrombose de carotide à 42 ans,
- un anévrysme de l'aorte abdominale avec une sténose serrée de l'artère iliaque primitive droite nécessitant une prothèse aorto-biiliaque à 44 ans,
- un prolapsus de la valve mitrale et une insuffisance aortique sans dilatation de l'aorte ascendante.
Les facteurs de risque se résumaient à un tabagisme évalué à 25 paquets-année, interrompu en 1987. Son père et l'un de ses frères ont eu un anévrysme de l'aorte abdominale, et sa mère un infarctus du myocarde à 67 ans.
Le traitement au long cours comportait : diltiazem, pentoxifylline, dipyridamole, acide acétyl salicylique et ciprofibrate.
Outre les signes ischémiques, l'examen clinique montrait une silhouette longiligne (70 kg pour 1,83 m), une arachnodactylie, un palais ogival, une cyphoscoliose, une diminution marquée de l'acuité visuelle, des séquelles mineures d'hémiplégie gauche, un souffle diastolique d'insuffisance aortique.
L'hématocrite était à 41 %, les plaquettes à 344 000/mm3, le fibrinogène à 4,05 g/l et la créatininémie à 121 mu mol/l. Le bilan de coagulation standard était normal ainsi que la glycémie et le bilan lipidique. A l'électrocardiogramme, le rythme était sinusal. Le bilan de thrombophilie était par ailleurs négatif (antithrombine, protéines C et S, résistance à la protéine C activée en plasma déficient en facteur V et selon la méthode originale de Dahlback, facteur V Leiden, mutation 20210 de la prothrombine, antiprothrombinase, TPHA-VDRL, anticardiolipines IgG et IgM).
L'association des nombreux antécédents thrombotiques, du morphotype marfanoïde sans dilatation de l'aorte ascendante ont fait suspecter une hyperhomocystéinémie. Le taux était de 499 mu mol/l à jeun soit 40 fois la norme. L'homocystéine était détectée dans les urines permettant de poser le diagnostic d'hyperhomocystéinémie homozygote. Le taux de vitamine B6 était normal à 19 nmol/l (norme de 10 à 30) ainsi que celui des folates plasmatiques à 9,6 nmol/l (norme de 5 à 30) et érythrocytaires à 1 235 nmol/l (norme de 350 à 1 500). En revanche, le taux de vitamine B12 était diminué à 80 pmol/l (norme de 130 à 700) sans explication (pas de déficit d'apport, test de Schilling non convaincant, absence de pullulation digestive). Les deux voies métaboliques de l'homocystéine étaient anormales. En effet, une mutation C/T 677 à l'état homozygote de la 5-10 méthylène-tétrahydrofolate réductase (5-10 MTHFR) a été individualisée ainsi qu'un déficit en cystathionine beta synthase (CBS).
Au décours de la désobstruction du pontage croisé, le traitement spécifique de l'hyperhomocystéinémie a été commencé. Celui-ci associait une double antiagrégation plaquettaire par acide acétyl salicylique (100 mg/j) et ticlopidine (2 comprimés/jour), de l'acide folique (25 mg/j de folinate de calcium), de la vitamine B6 (800 mg/j), de la cystine et du citrate de bêtaïne. L'homocystéinémie s'est normalisée en 3 semaines. Le citrate de bêtaïne a dû être interrompu en raison d'une intolérance digestive. L'hypo-vitaminose B12 a été substituée dans un deuxième temps.
Une claudication invalidante de la fesse et de la jambe droites ont conduit à la réalisation d'un pontage aorto-fémoral droit et aorto-hypogastrique droit en juin 1998. L'intervention s'est déroulée sans complication, après 3 jours de régime dépourvu de méthionine, en continuant le traitement vitaminique, l'acide acétyl salicylique. Une héparine de bas poids moléculaire à posologie curative a été instituée. La claudication de la fesse a disparu et l'angioscanner a montré un pontage perméable. Persiste une claudication faible du membre inférieur droit, en rapport avec des lésions distales, traitée médicalement. L'homocystéinémie est toujours normale.
[Schéma]
DISCUSSION
L'hyperhomocystéinémie est une anomalie congénitale du métabolisme de la méthionine, acide aminé essentiel soufré, se manifestant par une maladie thrombo-embolique et une athérosclérose précoce [1, 2]. L'homocystéine, métabolite de la méthionine, est continuellement utilisée dans les cellules vivantes. Deux principales voies métaboliques entrent en jeu pour éviter son accumulation : la reméthylation de l'homocystéine en méthionine dépendante de la 5-10 MTHFR utilisant la vitamine B12 comme cofacteur, et la transsulfuration de l'homocystéine en cystine dépendante de la CBS ayant la vitamine B6 comme cofacteur (voir schéma). Il existe une voie annexe de la reméthylation dépendante de la bêtaïne. La valeur seuil de l'hyperhomocystéinémie est difficile à déterminer : un chiffre supérieur à 14-16 mu mol/l à jeun est communément admis comme étant anormal [2].
L'hyperhomocystéinémie majeure, qui correspond à une forme homozygote, est rare. Le taux sanguin est classiquement supérieur à 100 mu mol/l et s'accompagne d'une excrétion urinaire d'homocystéine. Il existe une grande disparité de génotypes et de morphotypes. Sa transmission est autosomique récessive avec une fréquence de 1 pour 200 000. L'anomalie concerne le plus souvent la CBS [3]. Cette entité a été décrite la première fois par Carson en 1962 [4]. Dans ce cas, les manifestations surviennent dès l'enfance associant une luxation des cristallins, un morphotype marfanoïde, un retard mental et enfin une pathologie vasculaire thrombotique et une athérosclérose précoce [4, 5]. Ceci était le cas de notre patient à l'exclusion du retard mental. Il faut noter qu'il avait été opéré à l'âge de 44 ans d'un anévrysme de l'aorte abdominale, ce qui n'est pas la localisation habituelle dans la maladie de Marfan. Notre patient a à la fois une anomalie de la CBS et une mutation homozygote de la MTHFR. Cette association serait un facteur aggravant pour le risque de thrombose [6].
L'hyperhomocystéinémie modérée (16 à 30 mumol/l) représente la majorité des cas. Elle correspond à des mutations hétérozygotes que ce soit de la CBS ou de la MTHFR [3]. Dans la population générale, si la mutation hétérozygote de la MTHFR est trouvée dans 30 à 45 % des cas [2, 7] et celle de la CBS dans 1 cas sur 300 [8], une hyperhomocystéinémie n'apparaît que dans 5 % des cas [1]. Les manifestations cliniques associent une athérosclérose précoce incluant accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, artériopathie périphérique [2] ainsi qu'une maladie thrombo-embolique veineuse [1]. En effet, l'hyperhomocystéinémie est aussi un facteur de risque de thrombose veineuse. Dans une étude cas-témoins monocentrique de 538 patients de moins de 70 ans, appariés par l'âge et par le sexe, la fréquence de l'hyperhomocystéinémie était de 10 % chez les patients ayant eu une phlébite contre 5 % pour les témoins [1]. Globalement, l'hyperhomocystéinémie multiplie le risque de maladie thrombo-embolique par 2 à 3 [9]. Ce risque thrombotique augmente considérablement si l'homocystéinémie est supérieure à 22 mu mol/l, ainsi qu'avec l'âge et le sexe féminin. A taux équivalents, le risque est double chez la femme [1]. Il s'agit d'un facteur de risque indépendant des autres thrombophilies y compris dans la population générale [1] et notamment indépendant du facteur V Leiden et de la mutation 20210 du gène de la prothrombine [10]. Le risque de maladie thrombo-embolique est multiplié par 10 si une mutation du facteur V Leiden est associée [9].
La physiopathologie des lésions vasculaires est multifactorielle. L'homocystéine est directement toxique pour l'endothélium [11], avec pour conséquence une agrégation plaquettaire. De nombreux mécanismes sont suspectés, avec entre autre une anomalie du métabolisme de la méthionine affectant la méthylation des membranes cellulaires y compris celles des cellules des vaisseaux, une modification du métabolisme des lipoprotéines de faible densité [12].
Le dosage se réalise à jeun. Le prélèvement doit être transporté dans de la glace fondante, centrifugé et congelé dans l'heure suivant le prélèvement afin d'éviter le relargage d'homocystéine libre. La justification du test de charge en méthionine, dont le but est de démasquer des hyperhomocystéinémies faibles à l'état de jeûne, est remise en question.
Diverses situations cliniques sont à l'origine d'une hyperhomocystéinémie. Il s'agit des carences en vitamine B6, B12 et folates ; de l'insuffisance rénale ; de certains médicaments comme les anticonvulsivants, le méthotrexate [3], les thiazidiques [2]. Ainsi la découverte d'une hyperhomocystéinémie requiert un dosage de ces vitamines, de la créatinine et une enquête médicamenteuse. La cause de la carence en vitamine B 12 de notre patient ne paraît pas univoque.
Pour les formes homozygotes, le traitement associe des folates, de la vitamine B6, de la bêtaïne, de la cystine. Le régime alimentaire restreint en méthionine (impraticable à la lettre car il exclut tout apport protidique et rationne la majorité des fruits et légumes), doit à notre sens être limité aux formes résistantes au traitement médical ainsi qu'en périopératoire qui sont deux situations à haut risque thrombotique. Le régime impose une substitution par acides aminés sans méthionine. Pour les formes hétérozygotes, les folates sont la base du traitement [2, 13]. La posologie recommandée varie de 0,5 à 5 mg par jour [14]. La vitamine B6 est ajoutée si l'hyperhomocystéinémie est supérieure à 24 mu mol/l ou si elle ne diminue pas avec les folates [2]. La posologie proposée varie de 50 à 1 000 mg par jour. La bêtaïne est ajoutée dans les formes résistantes à la vitamine B6 [2]. Bien qu'aucune donnée objective n'existe dans la littérature, l'antiagrégation plaquettaire semble logique en raison de la toxicité directe de l'homocystéine sur les cellules endothéliales.
A ce jour, aucun élément ne permet d'affirmer que la prise en charge thérapeutique entraîne une diminution des événements morbides [2]. Enfin une enquête familiale s'avère indispensable afin d'appliquer une prophylaxie primaire.
L'hyperhomocystéinémie est donc un facteur de risque vasculaire indépendant. Elle doit être dosée en cas de maladie thrombo-embolique (thrombose veineuse du sujet jeune, thromboses veineuses récidivantes, thrombose veineuse du sujet âgé sans facteur de risque), d'athérosclérose précoce ou sans facteur de risque, d'insuffisance rénale ou en cas de troubles oculaires chez un enfant ayant un morphotype marfanoïde. La prise en charge thérapeutique permet de diminuer le taux d'homocystéinémie.
REFERENCES
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Phlébologiques Françaises
Dernières modifications 15 décembre 1998